北京時間今天下午5:30，諾貝諾貝爾委員會宣布2025年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎授予Mary E. Brunkow（現(xiàn)任職于美國西雅圖的爾醫(yī)系統(tǒng)生物學(xué)研究所）、Fred Ramsdell（現(xiàn)任職于美國舊金山的學(xué)獎學(xué)家系統(tǒng)Sonoma Biotherapeutics公司）和Shimon Sakaguchi（現(xiàn)任職于日本的大阪大學(xué)）三位免疫學(xué)家，表彰其在外周免疫耐受領(lǐng)域做出的免疫免疫免攻突破性發(fā)現(xiàn)。

《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）曾發(fā)表綜述，闡釋系統(tǒng)闡述免疫耐受的何避形成機(jī)制以及誘導(dǎo)免疫耐受的各種策略。我們在本文簡介三位科學(xué)家的擊自主要工作，并發(fā)布NEJM綜述，諾貝幫助讀者理解其臨床意義。爾醫(yī)

人體強(qiáng)大的免疫免疫免攻免疫系統(tǒng)必須受到調(diào)控，否則可能攻擊自身器官。闡釋Mary E. Brunkow、何避Fred Ramsdell和Shimon Sakaguchi因在外周免疫耐受方面的擊自開創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)榮獲2025年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎，該發(fā)現(xiàn)揭示了免疫系統(tǒng)如何避免對機(jī)體造成傷害。諾貝

每日，我們的免疫系統(tǒng)都在抵御數(shù)千種試圖入侵的微生物。這些微生物形態(tài)各異，許多甚至發(fā)展出與人體細(xì)胞相似的偽裝。那么免疫系統(tǒng)如何判斷攻擊目標(biāo)與防御對象？三位獲獎?wù)甙l(fā)現(xiàn)了免疫系統(tǒng)的“安全衛(wèi)士”——調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，正是它們阻止免疫細(xì)胞攻擊自身機(jī)體。

諾貝爾委員會主席Olle Kämpe表示：“他們的發(fā)現(xiàn)對理解免疫系統(tǒng)運作機(jī)制以及為何并非所有人都會罹患嚴(yán)重自身免疫病具有決定性意義。”

1995年，Shimon Sakaguchi逆流而上，率先作出突破性發(fā)現(xiàn)。當(dāng)時多數(shù)研究者堅信免疫耐受僅源于潛在有害免疫細(xì)胞在胸腺中通過“中樞耐受”機(jī)制被清除。Sakaguchi則揭示免疫系統(tǒng)更為復(fù)雜，發(fā)現(xiàn)了一類此前未知的免疫細(xì)胞，它們能保護(hù)機(jī)體免患自身免疫病。

Mary Brunkow和Fred Ramsdell于2001年作出另一項關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)，他們闡明了特定小鼠品系為何極易患自身免疫病。他們發(fā)現(xiàn)該品系小鼠攜帶其所命名的Foxp3基因突變，并證實人類同源基因突變會引發(fā)嚴(yán)重自身免疫病IPEX。

兩年后，Shimon Sakaguchi成功將這些發(fā)現(xiàn)串聯(lián)起來。他證明Foxp3基因控制著其1995年發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞的發(fā)育。這些細(xì)胞現(xiàn)被稱為調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，它們監(jiān)控其他免疫細(xì)胞，確保我們的免疫系統(tǒng)能夠耐受自身組織。

獲獎?wù)叩陌l(fā)現(xiàn)開創(chuàng)了外周耐受研究領(lǐng)域，推動了癌癥和自身免疫病的治療發(fā)展，并有望提升器官移植的成功率。目前多項相關(guān)療法正處于臨床試驗階段。

免疫治療時代的免疫耐受

免疫耐受的機(jī)制

胸腺與中樞免疫耐受

胸腺是T細(xì)胞的誕生地。骨髓來源的CD34+干細(xì)胞進(jìn)入胸腺，并且在此分化并表達(dá)TCR。每個T細(xì)胞均表達(dá)自己獨特的受體，受體由兩條鏈（TCRα和TCRβ）組成異二聚體，受體組合方式多達(dá)1010種，這是T細(xì)胞群有能力識別大量潛在目標(biāo)抗原的關(guān)鍵。然而，在每個人體內(nèi)，TCR庫是有限的，因為每個T細(xì)胞都是在其配體的多態(tài)性和多基因組合背景下，根據(jù)其與自身肽的結(jié)合能力選擇出來。這一選擇步驟稱為陽性選擇，目的是確保T細(xì)胞可識別與特異性自身MHC等位基因編碼蛋白相結(jié)合的外源性肽抗原。

完成陽性選擇后，T細(xì)胞需通過第二個重要的選擇步驟，稱為陰性選擇。該步驟發(fā)揮過濾功能，從而清除與自身肽親和力高因而可引起自身反應(yīng)的T細(xì)胞。要完成陰性選擇過程，少量常駐細(xì)胞亞群（稱為胸腺髓質(zhì)上皮細(xì)胞，mTEG）及骨髓來源的樹突狀細(xì)胞需要與成熟T細(xì)胞相互作用。mTEC表達(dá)稱為自身免疫調(diào)節(jié)因子（AIRE）的轉(zhuǎn)錄激活因子，該因子可促進(jìn)數(shù)千種組織限制性蛋白質(zhì)的表達(dá)；因此，來源于這些蛋白質(zhì)的肽將與發(fā)育中的T細(xì)胞接觸，該過程可有效清除自身反應(yīng)性CD4+和CD8+的傳統(tǒng)T細(xì)胞。攜帶AIRE突變基因的患者表現(xiàn)為嚴(yán)重的多器官自身免疫綜合征，稱為自身免疫性多內(nèi)分泌腺綜合征Ⅰ型（APS1），可見AIRE陽性mTEC在中樞耐受中發(fā)揮重要作用。

外周耐受

雖然胸腺可高效清除自身反應(yīng)性細(xì)胞，但仍有大量自身反應(yīng)性T細(xì)胞逃逸胸腺的陰性選擇，這就需要有外周機(jī)制來確保自身耐受得以維持。有多種細(xì)胞和過程控制外周耐受，包括適應(yīng)性和先天性免疫系統(tǒng)的細(xì)胞，以及T細(xì)胞和抗原呈遞細(xì)胞本身的信號傳導(dǎo)通路。

有效的T細(xì)胞信號傳導(dǎo)需要抗原特異性受體參與（第一信號），也需要共刺激信號（第二信號）誘導(dǎo)細(xì)胞增殖、分化和存活。只有識別名義抗原（常稱為“第一信號”，表示在T細(xì)胞激活過程中傳遞給T細(xì)胞的第一個信號）的細(xì)胞才可對完全激活T細(xì)胞所必需的第二個共刺激信號做出反應(yīng)（圖1）。阻斷共刺激信號通路會導(dǎo)致抗原特異性細(xì)胞凋亡、克隆失活并誘導(dǎo)免疫耐受。在自身免疫病和器官移植的動物模型中，采用單克隆抗體、可溶性的CD80和CD86高親和力受體以及CTLA-4阻斷共刺激信號可誘導(dǎo)免疫耐受。

圖1. 共刺激和抑制通路的雙信號模型

活化T細(xì)胞表面的其他控制因子（即所謂的負(fù)性調(diào)節(jié)因子或檢查點）在控制T細(xì)胞激活方面與共刺激信號通路同樣重要。然而，與共刺激信號通路不同的是，檢查點（包括CTLA-4和PD-1）與其配體結(jié)合后會阻斷免疫細(xì)胞激活，從而誘導(dǎo)免疫耐受。檢查點通路受到抑制的情形證明了檢查點在免疫耐受中發(fā)揮的作用。人們已通過靶向檢查點通路的方式開發(fā)出新一代操縱免疫耐受的藥物（圖2）。

圖2. 其他共刺激信號通路和檢查點通路

外周耐受的另一個關(guān)鍵機(jī)制是體內(nèi)存在特殊的細(xì)胞群，這些細(xì)胞群的目的是抑制無意中針對自身組織的病理性免疫應(yīng)答。這些細(xì)胞包括天然的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）和體外誘導(dǎo)的Treg（iTreg）細(xì)胞，以及分泌白介素-10的1型調(diào)節(jié)性T（Tr1）細(xì)胞和分泌轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）的3型輔助性T（Th3）細(xì)胞。

在這些細(xì)胞亞群中，研究最深入的是Treg細(xì)胞；它們是自身反應(yīng)性CD4+ T細(xì)胞的一個亞群，在表達(dá)主要轉(zhuǎn)錄抑制因子FOXP3后轉(zhuǎn)化而成。FOXP3將成熟CD4+ T細(xì)胞群分化為此類調(diào)節(jié)性T細(xì)胞亞群，該亞群在保持免疫內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定方面發(fā)揮重要作用。Scurfy小鼠和IPEX綜合征患者的基因異常導(dǎo)致FOXP3功能異常，或藥物干擾FOXP3的功能，都會導(dǎo)致嚴(yán)重自身免疫性疾病。

Treg主要來源于胸腺，它們在胸腺內(nèi)通過另一種發(fā)育途徑生成。在陰性選擇過程中，表達(dá)高親和力TCR的一個發(fā)育中的T細(xì)胞亞群將發(fā)育成可上調(diào)FOXP3的Treg前體細(xì)胞，而FOXP3表達(dá)上調(diào)將形成穩(wěn)定的表觀遺傳狀態(tài)，并形成成熟、具有自身反應(yīng)性的胸腺衍生Treg（tTreg）細(xì)胞群，該細(xì)胞群聚集在外周淋巴組織和非淋巴組織內(nèi)。Treg在外周組織中的功能是防止自身反應(yīng)，促進(jìn)組織修復(fù)和再生（圖3）。

圖3. 胸腺和外周的免疫耐受信號通路

Treg也可在外周免疫器官中產(chǎn)生，所需條件是初始CD4+ T細(xì)胞在免疫抑制因子的環(huán)境中接觸到抗原。在某些條件下，抗原呈遞可誘導(dǎo)FOXP3穩(wěn)定表達(dá)，并將傳統(tǒng)T細(xì)胞轉(zhuǎn)化為外周衍生Treg（pTreg）。研究表明，Treg可識別共生細(xì)菌，而這些細(xì)菌具有許多機(jī)體自身抗原的特征。該過程使Treg庫擁有各種各樣的細(xì)胞，因此可能可以最為有效地切斷炎癥反應(yīng)。

此外，pTreg可識別修飾過的蛋白質(zhì)，如瓜氨酸肽、雜合肽和磷酸化蛋白；這些蛋白質(zhì)在自身免疫病時常見表達(dá)，但胸腺內(nèi)沒有這些蛋白質(zhì)。tTreg、pTreg、分泌白介素-10的Tr1細(xì)胞和分泌TGF-β的Th3細(xì)胞聯(lián)合發(fā)揮作用，在控制致病性自身反應(yīng)方面提供了最廣泛的抗原識別庫。

抗原呈遞細(xì)胞與Treg和其他抑制性T細(xì)胞共同發(fā)揮作用，控制免疫應(yīng)答。這些細(xì)胞在受到各種細(xì)胞表面分子和可溶性因子（包括由Treg控制的因子）刺激后發(fā)育。Treg和其他調(diào)節(jié)性細(xì)胞可分泌細(xì)胞因子，如白介素-10、白介素-35、TGF-β以及參與代謝的其他可溶性因子。Treg可誘導(dǎo)髓系衍生的抑制性細(xì)胞，并改變抗原呈遞。Treg表達(dá)CD39和CD73，它們將ADP或ATP轉(zhuǎn)化為腺苷，并以此影響傳遞給免疫細(xì)胞的嘌呤能信號的持續(xù)時間、強(qiáng)度和化學(xué)性質(zhì)。最后，腸道微生物的代謝產(chǎn)物（包括丁酸等短鏈脂肪酸）可對免疫功能產(chǎn)生重要影響。這些因子和其他調(diào)節(jié)因子可作用于抗原呈遞細(xì)胞，促進(jìn)Tr1細(xì)胞和Treg細(xì)胞的生成，或者直接影響致病性T細(xì)胞，改變其分化、遷移和功能（圖4）。

圖4. 抑制性細(xì)胞的激活和功能性結(jié)局

誘導(dǎo)免疫耐受

從歷史上看，自身免疫病患者或器官移植后的免疫排斥患者的唯一選擇是廣譜免疫抑制劑，但這些藥物出現(xiàn)嚴(yán)重副作用的風(fēng)險非常高。已經(jīng)獲批的治療藥物（如鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、糖皮質(zhì)激素、腫瘤壞死因子α和白介素-1拮抗劑）都需要長期用藥，并且主要針對免疫失調(diào)的終末階段，而非誘導(dǎo)免疫耐受。

重設(shè)免疫系統(tǒng)

誘導(dǎo)免疫耐受的最有效方法是重設(shè)免疫系統(tǒng)和使免疫系統(tǒng)重新平衡，從而防止自身免疫應(yīng)答的出現(xiàn)和惡化。在這方面，最早研發(fā)出的兩種方法是自體造血干細(xì)胞移植（HST）和大量耗竭免疫細(xì)胞。這兩種方法的目的都是讓免疫系統(tǒng)在再生和恢復(fù)過程中暴露于耐受性抗原，從而誘導(dǎo)免疫耐受。自體HST可阻止某些類型自身免疫病的進(jìn)展，如多發(fā)性硬化癥。聯(lián)合應(yīng)用自體HST和供體來源HST可誘導(dǎo)對于供體MHC的持久耐受，同時可以進(jìn)行有效免疫重建。

在通過耗竭免疫細(xì)胞來重建免疫系統(tǒng)的方法中，我們應(yīng)用的是廣譜免疫細(xì)胞清除藥物，如阿侖單抗、清除B細(xì)胞的藥物和奧比妥珠單抗和抗淋巴細(xì)胞抗體。這些藥物已經(jīng)成功延緩了疾病進(jìn)展，在部分病例中通過清除自身反應(yīng)性B細(xì)胞的方式消除抗原呈遞。然而，自體HST和廣泛耗竭免疫細(xì)胞的策略都會導(dǎo)致保護(hù)機(jī)體免受感染和可能免于發(fā)生癌癥的細(xì)胞亞群被清除。

靶向致病性T細(xì)胞

人們已經(jīng)研發(fā)出可選擇性靶向介導(dǎo)組織反應(yīng)性自身免疫的、高度活化的致病性T細(xì)胞。這些治療藥物包括抗CD3單克隆抗體、CD2共刺激受體LFA-3的可溶性分子（阿法西普）和小劑量抗胸腺細(xì)胞球蛋白。研究證明，這些生物制劑可誘導(dǎo)高度活化的效應(yīng)細(xì)胞凋亡和功能失活，而不影響初始T細(xì)胞和Treg細(xì)胞，甚至可以擴(kuò)增調(diào)節(jié)通路。研究表明，此類治療藥物對多種自身免疫病有效，即便患者只接受短期治療。

對于teplizumab，Herold及其同事報道，有1型糖尿病風(fēng)險的患者僅接受治療2周即可將發(fā)病中位時間延緩3年以上，并且中位無病生存期≥5年。teplizumab不僅可以延緩發(fā)病，而且誘導(dǎo)部分患者實現(xiàn)了較長時間免疫耐受。通過靶向致病性T細(xì)胞誘導(dǎo)免疫耐受，同時保留初始T細(xì)胞和調(diào)節(jié)通路保持免疫功能和內(nèi)穩(wěn)態(tài)極其重要。

誘導(dǎo)免疫耐受的第二種方法是采用選擇性更高的免疫耐受誘導(dǎo)藥物，也就是研發(fā)共刺激通路抑制劑。阿巴西普和貝拉西普（分別為CTLA-4-IgG1和突變型CTLA-4-IgG1）是兩種可溶性CD28拮抗劑，美國食品藥品管理局已批準(zhǔn)它們分別用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和腎移植后排斥反應(yīng)。然而，這些藥物誘導(dǎo)人體產(chǎn)生長期免疫耐受的能力尚不明確。在一項納入新確診1型糖尿病患者的臨床試驗中，阿巴他西普治療6個月后，與對照組相比，試驗組患者分泌胰島素的持續(xù)時間顯著延長，但這一保護(hù)作用隨著時間推移逐漸減弱。

第二代共刺激拮抗劑（包括阻斷CD154-CD40相互作用的藥物）有可能與阻斷CD28共刺激通路產(chǎn)生協(xié)同作用，目前正在開展臨床評估。在癌癥免疫治療中，針對負(fù)性調(diào)節(jié)因子的抗體（包括針對PD-1及其配體PD-L1的多種抗體，以及針對CTLA-4的抗體）在促進(jìn)T細(xì)胞激活信號方面具有很強(qiáng)效應(yīng)。這些抗體為誘導(dǎo)免疫耐受開辟了新領(lǐng)域。

第三種方法是采用自身抗原治療藥物誘導(dǎo)抗原特異性耐受，這種方法的難度最大。這種方法在清除自身反應(yīng)性致病性T細(xì)胞方面的選擇性最高，同時還可降低感染和癌癥風(fēng)險，而感染和癌癥風(fēng)險正是廣譜免疫抑制劑的缺陷。然而，對自身抗原知識的要求、大量的致病性表位以及表位擴(kuò)散的后果使得這些清除致病性T細(xì)胞的療法變得復(fù)雜。

此類療法已在治療對過敏原（如花生、塵螨和某些草類）的免疫應(yīng)答等方面取得成功。在一項開創(chuàng)性的原理證明性研究中，特應(yīng)性變態(tài)反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險高的新生兒被隨機(jī)分組，一組暴露于花生，一組未暴露于花生，試驗持續(xù)5年。在曾暴露于花生的兒童中，大部分兒童的花生過敏發(fā)生率的持續(xù)降幅大于未曾暴露于花生的兒童。

靶向調(diào)節(jié)通路

研究表明，數(shù)種人類自身免疫病均存在關(guān)鍵免疫細(xì)胞（如耐受性FOXP3陽性Treg細(xì)胞）的缺陷或調(diào)節(jié)缺陷，這提示同時采取增加Treg數(shù)量、增強(qiáng)Treg功能這兩方面措施可能有助于防止自身免疫病。人們已經(jīng)采取數(shù)種方法增加或增強(qiáng)自身免疫病患者的Treg細(xì)胞數(shù)量和活性。這些方法包括采用小劑量白介素-2和白介素-2突變體選擇性增加Treg細(xì)胞的數(shù)量并增強(qiáng)功能，以及通過短期聯(lián)合療法促進(jìn)調(diào)節(jié)性細(xì)胞發(fā)育，如雷帕霉素（西羅莫司）和前文介紹過的耐受性肽聯(lián)合治療。

其中一個熱點領(lǐng)域是采用體外產(chǎn)生的耐受性細(xì)胞進(jìn)行治療，該方法可以阻斷自身免疫應(yīng)答，療效有可能持續(xù)數(shù)年。Treg細(xì)胞療法利用了可增強(qiáng)耐受性的兩種獨特機(jī)制：旁觀者抑制和感染性耐受。這些機(jī)制使Treg細(xì)胞能夠在局部環(huán)境中廣泛抑制免疫應(yīng)答，并創(chuàng)造免疫耐受環(huán)境，使位于該微環(huán)境的其他細(xì)胞轉(zhuǎn)化為耐受性表型，并由此增加參與控制不需要的免疫應(yīng)答的細(xì)胞數(shù)量，增強(qiáng)其特異性。

應(yīng)用抗原呈遞細(xì)胞的其他可能誘導(dǎo)免疫耐受的方法目前也正在開展臨床試驗，這些方法包括使用間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞。在是否有可能制成“現(xiàn)貨”療法、應(yīng)用當(dāng)前遺傳學(xué)手段修飾細(xì)胞療法的能力以及免疫抑制的機(jī)制等方面，每種治療方法都各有優(yōu)缺點。目前正在對體外生成的臨床應(yīng)用級耐受性樹突狀細(xì)胞進(jìn)行檢測，檢測內(nèi)容是將其應(yīng)用于自身免疫病和器官移植患者，旨在誘導(dǎo)體內(nèi)致病性T細(xì)胞的克隆清除，或者誘導(dǎo)產(chǎn)生抗原特異性調(diào)節(jié)性T和B細(xì)胞。

最后，人們還在試驗應(yīng)用其他細(xì)胞療法治療自身抗體介導(dǎo)的自身免疫病；這些細(xì)胞療法包括通過基因工程轉(zhuǎn)導(dǎo)嵌合抗原受體（針對細(xì)胞表面CD19分子）的效應(yīng)T細(xì)胞。在過繼轉(zhuǎn)移時，T細(xì)胞被B細(xì)胞上的CD19激活，從而誘導(dǎo)溶胞活性并將B細(xì)胞破壞。另一種方法是將自身抗原（靶蛋白）嵌合進(jìn)典型嵌合抗原受體的信號域（即所謂嵌合自身抗原受體）進(jìn)行表達(dá)，將其轉(zhuǎn)導(dǎo)到CD8+T細(xì)胞后，即可殺傷所表達(dá)受體可識別自身抗原的B細(xì)胞和漿細(xì)胞。

結(jié)論

盡管我們觀察到大多數(shù)自身免疫病有遺傳易感性，但由于自身免疫的發(fā)生難以預(yù)測，而且患者就診時疾病可能已經(jīng)發(fā)生，這意味著人們常常在疾病發(fā)生后才啟動治療。目前人們正努力預(yù)測類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和1型糖尿病等疾病的發(fā)生。如果能夠在組織嚴(yán)重受損以至于出現(xiàn)癥狀之前就給予個體化免疫耐受治療，療效可能會更好。獲得持久免疫耐受需要清除或調(diào)節(jié)致病的效應(yīng)細(xì)胞并修復(fù)受損組織。鑒于該過程的復(fù)雜性，為了獲得長期免疫耐受，我們需要采用綜合治療。