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當?shù)貢r間10月6日11時30分，剎車2025年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎公布，逆主授予瑪麗·布倫科（Mary E. Brunkow）,流理論爆冷摘 弗雷德·拉姆斯德爾（Fred Ramsdell）和坂口志文（Shimon Sakaguchi），表彰“他們關于外周免疫耐受的得諾發(fā)現(xiàn)”。

三位獲獎者識別出了免疫系統(tǒng)的生醫(yī)“安全衛(wèi)士”——調(diào)節(jié)性T細胞（regulatory T cells），這些細胞防止免疫系統(tǒng)錯誤地攻擊機體自身。獎免“他們的疫機發(fā)現(xiàn)對我們理解免疫系統(tǒng)的運作機制，以及為什么人類不會普遍患上嚴重的制終自身免疫性疾病，具有決定性意義。剎車”諾貝爾委員會主席奧勒·坎佩（Olle Kämpe）表示。逆主三位獲獎者的流理論爆冷摘發(fā)現(xiàn)開啟了外周免疫耐受研究領域，并推動了用于癌癥與自身免疫性疾病治療的得諾新型醫(yī)學策略的開發(fā)。這些成果也為器官移植成功率的生醫(yī)提高帶來了新的希望。目前，獎免多項基于這一機制的疫機臨床治療方案已進入臨床試驗階段。

河北體育學院運動人體科學系教授郭曉強接受《返樸》采訪時表示，今年諾貝爾生醫(yī)獎可以說是爆了一個“大冷”，首先大家原以為是“應用年”卻頒發(fā)給了基礎項目；其次，今年如果發(fā)給免疫學領域，是否B細胞、T細胞和T調(diào)節(jié)細胞三位科學家分享更為合適？因為這一發(fā)獎預示著前兩種細胞發(fā)現(xiàn)基本上極大概率不會再獲獎了。

此外，郭曉強還表示，坂口志文和拉姆斯德爾等（另一位是Alexander Rudensky）因該發(fā)現(xiàn)曾獲得過瑞典的克拉福德獎（諾貝爾獎補充獎），原本大家都認為不會“梅開二度”，同一項發(fā)現(xiàn)被同一個委員會頒發(fā)兩次獎，鑒于物理獎已有先例【如2005年克拉福德獎獲得者皮布爾斯（James Peebles）分享2019年諾貝爾物理學獎，2012年克拉福德獎獲得者根澤爾（Reinhard Genzel）和蓋茲（Andrea Ghez）分享2020年諾貝爾物理學獎】，這里也就顯得不奇怪了。

中國科協(xié)研究員/中國科大副教授李旭在接受《返樸》采訪時表示：“感覺今年的諾貝爾生理學或醫(yī)學獎是繼去年給了微小RNA之后，再一次給我的冷門震撼。因為按照規(guī)律，大家都在猜“逢5逢10”的年頭應該要給醫(yī)學相關的成果，就是臨床導向會比較強的工作，但這一次給了免疫。不過雖然讓人吃驚，也在情理之中。它是作為很多現(xiàn)在正在高速發(fā)展的臨床治療方法的核心基礎。無論癌癥治療過程中對于被誘降的那部分免疫細胞如何清除，還是在治療自身免疫疾病的時候，如何增加體內(nèi)調(diào)節(jié)T細胞的數(shù)量，都是依靠這一套實驗結果予以理論支持的。這也算是為臨床提供了強有力的支持?！?/p>

獲獎者簡介

他們揭示了免疫系統(tǒng)的調(diào)控機制

瑪麗·布倫科（Mary E. Brunkow）：1961 年出生，獲美國普林斯頓大學（Princeton University）博士學位，現(xiàn)任美國西雅圖系統(tǒng)生物學研究所高級項目主管（Senior Program Manager）。

弗雷德·拉姆斯德爾（Fred Ramsdell） ：1960 年出生，1987 年獲美國加利福尼亞大學洛杉磯分校（University of California, Los Angeles）博士學位，現(xiàn)任美國舊金山索諾瑪生物治療公司科學顧問（Scientific Advisor）。

坂口志文（Shimon Sakaguchi） ：1951 年出生，1976 年獲醫(yī)學博士學位，1983 年獲日本京都大學（Kyoto University）博士學位，現(xiàn)任日本大阪大學免疫學前沿研究中心（Immunology Frontier Research Center）杰出教授（Distinguished Professor）。

翻譯 | 郭曉強、顧舒晨、汪潤、常愷

人體強大的免疫系統(tǒng)必須受到精確調(diào)節(jié)，才能避免其對自身組織產(chǎn)生攻擊?，旣?middot;E·布倫科（Mary E. Brunkow）、弗雷德·拉姆斯德爾（Fred Ramsdell）和坂口志文（Shimon Sakaguchi）因其關于外周免疫耐受（peripheral immune tolerance）的開創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)而獲得 2025 年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。這些發(fā)現(xiàn)奠定了一個全新研究領域的基礎，并推動了新療法的發(fā)展，例如用于癌癥和自身免疫病的治療。

免疫系統(tǒng)是進化上的杰作。它每天保護我們免受成千上萬種病毒、細菌和其他微生物的侵襲。沒有免疫系統(tǒng)，我們無法生存。

免疫系統(tǒng)的奇跡之一是它能識別病原體，并將其與自身細胞區(qū)分開來。威脅我們健康的微生物并沒有統(tǒng)一的外觀——它們形態(tài)各異，有些甚至偽裝得像人類細胞。那么，免疫系統(tǒng)是如何判斷該攻擊什么、保護什么的呢？為什么它不會頻繁攻擊我們自己的身體？

研究者曾長期認為答案在于中樞免疫耐受（central tolerance）：即T細胞在成熟過程中會經(jīng)歷篩選，清除那些識別自身組織的細胞。但事實證明，免疫系統(tǒng)遠比想象中復雜。布倫科、拉姆斯德爾和坂口志文因其關于外周免疫耐受的發(fā)現(xiàn)揭示了免疫系統(tǒng)的“安?！比藛T——調(diào)節(jié)性 T 細胞（regulatory T cell, Treg），從而開辟了一個新的研究領域。這些發(fā)現(xiàn)也推動了潛在醫(yī)療手段的發(fā)展，目前這些方法正在臨床試驗中評估，有望用由此治療或治愈自身免疫病、提升癌癥治療效果，并預防造血干細胞移植后的嚴重并發(fā)癥。

圖1

1990 年代免疫學的初舞臺：T 細胞

讓我們先簡要回到 1990 年代，了解研究者當時對 T 細胞的認識——這些至關重要的“守護者”正是我們故事的主角。T細胞包括：

輔助性 T 細胞（helper T cell），它不斷巡邏全身。一旦發(fā)現(xiàn)入侵微生物，它們會警示其他免疫細胞共同發(fā)起攻擊。

殺傷性 T 細胞（killer T cell），它負責清除被病毒或其他病原體感染的細胞，也能攻擊腫瘤細胞。

除了這些還有其他具不同功能的免疫細胞。但在這段故事里，T 細胞是絕對主角。

發(fā)現(xiàn)入侵者的“傳感器”

所有T細胞表面都有特殊的T細胞受體（T-cell receptors，TCR），它們可以被認為是身體的“傳感器”，借助它們，T細胞能“掃描”其他細胞，判斷身體是否遭到攻擊。TCR的特殊之處在于：它們像拼圖一樣，每個受體的形狀都不同，由許多基因隨機組合而成。理論上，人體可以制造超過一千萬億種不同的TCR。

圖2. T細胞如何發(fā)現(xiàn)病毒 | 諾貝爾生理學或醫(yī)學獎委員會 插圖：Mattias Karlén

這群數(shù)量龐大、形狀各異的T細胞可以確保在被不同微生物入侵時，總有一些TCR能夠進行準確識別（圖2），包括像2019年引發(fā)新冠大流行的全新病毒SARS-CoV-2。但是，機體在制造如此多樣的T細胞受體的同時，也不可避免地會產(chǎn)生能識別自身組織成分的T細胞受體。那么，T細胞為何會對外敵反應，卻不攻擊自身呢？

識別自身的T細胞會被淘汰

20世紀80年代的研究已表明：當T細胞在胸腺成熟時，會經(jīng)歷一種“篩選”，把識別自身蛋白的T細胞淘汰（見圖 3）。這個篩選過程被稱為中樞耐受（central tolerance）。

圖3. 有害T細胞如何被清除 | 諾貝爾生理學或醫(yī)學獎委員會 插圖：Mattias Karlén

此外，一些研究者猜測還存在一種他們稱為抑制性T細胞（suppressor T cell）的細胞類型，專門處理那些從胸腺篩選中“漏網(wǎng)”的自身反應性T細胞。但當時少數(shù)研究結論夸大，且部分證據(jù)被證明不可靠，整個假說因此被學界廣泛否定，這一研究方向幾乎被放棄。

坂口志文的直覺：免疫系統(tǒng)存在“保安”的角色

與主流相反，日本名古屋愛知癌癥中心研究所（Aichi Cancer Center Research Institute in Nagoya, Japan）的坂口志文并未放棄。他受到一項早先被認為具有矛盾實驗的啟發(fā)：研究者切除新生小鼠的胸腺，以了解胸腺在T細胞發(fā)育中的作用。他們本以為小鼠會缺少T細胞、免疫反應減弱。但如果在出生后第3天進行切除，免疫系統(tǒng)卻會失控，小鼠繼而出現(xiàn)多種自身免疫疾病。

為進一步理解這一現(xiàn)象，20世紀80年代初，坂口志文從基因相同的小鼠中分離成熟的T細胞并回輸給無胸腺小鼠。結果非常有趣：似乎存在一些T細胞能夠保護這些小鼠免于自身免疫病（見圖 4）。

圖4. 激發(fā)坂口靈感的實驗 | 諾貝爾生理學或醫(yī)學獎委員會 插圖：Mattias Karlén

這些結果讓他確信：免疫系統(tǒng)一定存在某種“保安”的角色，能讓其他T細胞冷靜下來，保持克制不攻擊自身。但它究竟是哪類細胞？

調(diào)節(jié)性 T 細胞的發(fā)現(xiàn)

區(qū)分T細胞時，研究者常依據(jù)其表面蛋白。輔助性 T 細胞可通過CD4蛋白識別，殺傷性T細胞則以CD8蛋白進行區(qū)分。

在保護小鼠免于自身免疫的實驗中，坂口使用的是CD4?細胞——通常這些細胞會“喚醒”免疫系統(tǒng)并讓其工作；然而在坂口的實驗里，免疫反而被按下了剎車。他的結論是：CD4? T 細胞并非同質群體，其中必定存在不同“子類”。

為了驗證這一假設，坂口需要找到區(qū)分這些不同 T 細胞的方法。這花了他十多年時間。1995 年，他在《Journal of Immunology》上向世界介紹了一個全新的 T 細胞類別：這類能使免疫系統(tǒng)平靜的細胞，不僅表達 CD4，還表達CD25（見圖 5）。

圖5. 坂口定義了一種新的T細胞類型|諾貝爾生理學或醫(yī)學獎委員會 插圖：Mattias Karlén

這種新發(fā)現(xiàn)的T細胞類型被命名為調(diào)節(jié)性T細胞。然而，許多研究者對它的存在仍持懷疑態(tài)度——他們希望看到更多確鑿的證據(jù)，才能信服坂口志文的發(fā)現(xiàn)。關鍵的線索隨后來自瑪麗·E·布倫科和弗雷德·拉姆斯德爾。

接下來，2025年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎的故事進入了第二幕，而這一幕的序章，始于20世紀40年代美國一家實驗室里，一群體弱多病的雄性小鼠的誕生。

一種突變導致免疫系統(tǒng)的叛亂

在一間位于美國田納西州奧克里奇（Oak Ridge, Tennessee）的實驗室中，研究人員正在研究輻射的后果。他們的工作隸屬于曼哈頓計劃（Manhattan Project），與原子彈的研制密切相關。

而今年諾貝爾獎故事中的關鍵小鼠品系，其實是一種進化上的偶然——一些雄性小鼠意外出生時皮膚呈現(xiàn)鱗屑和脫皮，脾臟和淋巴腺極度腫大，并且它們只能存活幾周。

這個小鼠品系后來被命名為scurfy，并迅速吸引了研究人員的注意。當時分子遺傳學還處在萌芽階段，但他們意識到，造成這種疾病的突變必須位于小鼠的X染色體上。大約一半的雄性小鼠都患病，但雌性小鼠則可以帶著突變生存，因為它們擁有兩條X染色體，其中一條是健康的DNA。雌性小鼠因此將scurfy突變傳遞給了下一代。

到了1990年代——當分子工具變得更加精細時——研究人員開始調(diào)查為什么雄性scurfy小鼠會如此嚴重地患病。結果顯示，它們的器官正遭到T細胞的攻擊，組織被破壞。

出于某種原因，scurfy突變似乎引發(fā)了免疫系統(tǒng)內(nèi)部的一場“叛變”。

布倫科和拉姆斯德爾尋找自身免疫疾病的解釋

兩位對scurfy突變產(chǎn)生興趣的研究者是瑪麗·E·布倫科和弗雷德·拉姆斯德爾。他們當時在位于美國華盛頓州Bothell的生物技術公司Celltech Chiroscience工作。該公司致力于開發(fā)治療自身免疫疾病的藥物，而Brunkow和Ramsdell意識到，scurfy小鼠可能在他們的研究中提供重要線索。如果他們能理解導致這些小鼠發(fā)病的分子機制，他們就能獲得決定性的洞察，了解自身免疫疾病是如何產(chǎn)生的。因此，他們做出了一個關鍵的決定：他們要尋找scurfy小鼠的突變基因。

在今天，科學家可以在幾天內(nèi)繪制出小鼠的完整基因組并找到一個突變基因。但在1990年代，這就如同在巨大的干草堆中尋找一根針。小鼠X染色體上的DNA鏈大約由1.7億個堿基對組成。

鼠的 X 染色體由大約 1.7 億個堿基對組成。要在這龐大的 DNA 序列中找到一個微小的突變，雖然在理論上可行，卻需要大量的時間、極大的耐心，以及對當時分子生物學工具的創(chuàng)造性運用。

布倫科和拉姆斯德爾在DNA干草堆中找到了“針”

基因定位結果表明，scurfy突變必須位于X染色體的中部。布倫科和拉姆斯德爾成功地將潛在區(qū)域縮小到了大約50萬個堿基對。接著，他們開始了一項龐大的工作——對該區(qū)域進行詳細的測序。

這個過程耗時極長，當布倫科和拉姆斯德爾完成后，他們確認該區(qū)域包含20個潛在基因。他們面臨的下一個挑戰(zhàn)是：將這些基因在健康小鼠和scurfy小鼠之間進行比較。

他們一個接一個地檢查基因。直到第20個、也是最后一個基因時，他們終于可以喊出“Bingo!”。經(jīng)過多年的專注努力，他們終于找到了scurfy突變（見圖6）。

圖6 布倫科和拉姆斯德爾發(fā)現(xiàn)了scurfy突變 | 諾貝爾生理學或醫(yī)學委員會 插圖：Mattias Karlén

此前未知的缺陷基因與?叉頭框基因（FOX）家族?高度相似。這類基因通過調(diào)控其他基因活性影響細胞發(fā)育，布倫科和拉姆斯德爾將其命名為?Foxp3?。

?IPEX疾病的致病機制?

研究中，布倫科與拉姆斯德爾懷疑一種罕見自身免疫病——?IPEX綜合征?（與X染色體相關）可能是人類版本的“scurfy小鼠”疾病。通過基因數(shù)據(jù)庫比對，他們確定了人類?FOXP3?基因的存在。借助全球兒科醫(yī)生的樣本收集，團隊證實IPEX患兒均攜帶該基因的有害突變。

2001年，兩人在《自然·遺傳學》發(fā)表關鍵結論：?FOXP3基因突變?同時導致IPEX綜合征與小鼠疾病。這一發(fā)現(xiàn)引發(fā)全球實驗室研究熱潮。當學界將線索串聯(lián)后，終于意識到FOXP3基因與坂口志文發(fā)現(xiàn)的?調(diào)節(jié)性T細胞功能密切相關。

調(diào)節(jié)性T細胞——機體的免疫哨兵?

兩年后，坂口志文及后續(xù)研究團隊確證了?FOXP3基因?對調(diào)節(jié)性T細胞發(fā)育的關鍵調(diào)控作用。這類細胞能阻止其他T細胞錯誤攻擊自身組織（圖7），這一機制被稱為?外周免疫耐受?。此外，調(diào)節(jié)性T細胞還能確保免疫系統(tǒng)在清除病原體后及時“剎車”，避免持續(xù)過度激活。

圖7. 調(diào)節(jié)性T細胞如何保護我們 | 諾貝爾生理學或醫(yī)學獎委員會 插圖：Mattias Karlén

醫(yī)學應用突破?

?（1）腫瘤免疫治療?：腫瘤微環(huán)境會招募大量調(diào)節(jié)性T細胞形成保護屏障，阻礙免疫系統(tǒng)攻擊。當前研究聚焦于“拆解”這層屏障，使免疫細胞得以識別并殺傷腫瘤。

?（2）自身免疫病干預?：通過補充?白介素-2（IL-2）?促進調(diào)節(jié)性T細胞增殖，已在臨床試驗中顯示潛力。移植領域嘗試利用IL-2抑制排斥反應，保護移植器官。

?（3）細胞工程療法?：從患者體內(nèi)提取調(diào)節(jié)性T細胞、體外擴增后回輸，增強免疫調(diào)控能力。通過表面抗體標記，定向引導調(diào)節(jié)性T細胞至移植器官（如肝臟、腎臟），精準抑制免疫攻擊。?

科學意義?

瑪麗·布倫科、弗雷德·拉姆斯德爾與坂口志文的發(fā)現(xiàn)，揭示了免疫系統(tǒng)的“自控機制”，為癌癥、自身免疫病及移植醫(yī)學開辟了全新治療范式