▲瑪麗·E·布倫科、弗雷德·拉姆斯德?tīng)柡哇嗫谥疚模⊿himon Sakaguchi）。細(xì)胞圖/諾貝爾獎(jiǎng)委員會(huì)官網(wǎng)

10月6日，何識(shí)獲一年一度備受矚目的別敵諾貝爾獎(jiǎng)如約開(kāi)獎(jiǎng)，首個(gè)揭曉的揭開(kāi)依然是生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

當(dāng)天，諾獎(jiǎng)瑞典卡羅琳醫(yī)學(xué)院宣布，免疫們因謎團(tuán)將2025年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予美國(guó)的細(xì)胞瑪麗·E·布倫科（Mary E. Brunkow）、弗雷德·拉姆斯德?tīng)枺‵red Ramsdell）和日本的何識(shí)獲坂口志文（Shimon Sakaguchi），以表彰這三位科學(xué)家在外周免疫耐受方面的別敵發(fā)現(xiàn)。

揭開(kāi)免疫系統(tǒng)識(shí)別敵我謎團(tuán)

每個(gè)人的生存，都得益于自身強(qiáng)大的諾獎(jiǎng)免疫系統(tǒng)。但是免疫們因謎團(tuán)，免疫系統(tǒng)為何能“非秦者去，細(xì)胞為客者逐”，何識(shí)獲只識(shí)別和攻擊入侵的病原體和異體物質(zhì)，而不會(huì)傷害人體自身的細(xì)胞和器官，一直是一個(gè)謎。這三位科學(xué)家，正是因揭開(kāi)免疫系統(tǒng)識(shí)別敵我的謎團(tuán)而獲得今年的諾獎(jiǎng)。

人體的免疫系統(tǒng)，主要由T細(xì)胞、B細(xì)胞、淋巴結(jié)、胸腺和骨髓等組成。其中，T細(xì)胞又分為輔助性T細(xì)胞、殺傷性T細(xì)胞。輔助性T細(xì)胞不斷在身體中巡邏，如果發(fā)現(xiàn)入侵的微生物，就會(huì)向其他免疫細(xì)胞發(fā)出警報(bào)，由后者對(duì)病原體發(fā)起攻擊。殺傷性T細(xì)胞可根除被病原體感染的細(xì)胞，還可以攻擊腫瘤細(xì)胞。

但是，T細(xì)胞需要首先發(fā)現(xiàn)誰(shuí)是敵人，誰(shuí)是自家人，這就要由T細(xì)胞上面的受體來(lái)識(shí)別。T細(xì)胞上的受體像拼圖一樣，有不同的形狀。理論上，人體可以通過(guò)基因編碼創(chuàng)造超過(guò) 10的15次方個(gè)不同的T細(xì)胞受體，以識(shí)別形形色色的入侵者或敵人。

最早的發(fā)現(xiàn)已經(jīng)是在30年前

早在1995年，日本名古屋愛(ài)知縣癌癥中心研究所的坂口志文就在《免疫學(xué)雜志》上首先發(fā)表研究結(jié)果，宣稱發(fā)現(xiàn)了一類全新的T細(xì)胞，其特征在于其表面攜帶CD4受體，同時(shí)還攜帶一種稱為CD25的受體（蛋白質(zhì)）。

后來(lái)，這類T細(xì)胞被坂口志文命名為調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）。這種細(xì)胞可以讓其他T細(xì)胞，如殺傷性T細(xì)胞平靜下來(lái)，不攻擊自己人。

但是，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的存在和功能還只是一個(gè)假說(shuō)，需要更多的研究來(lái)證實(shí)。美國(guó)的瑪麗·布倫科和弗雷德·拉姆斯德?tīng)?，便是通過(guò)一系列研究證明了調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的存在和功能。通過(guò)對(duì)因輻射而患?jí)难〉男∈筮M(jìn)行研究，他們?nèi)〉昧诉@些深入的發(fā)現(xiàn)。

在過(guò)往的研究中，他們發(fā)現(xiàn)，受到輻射的小鼠患?jí)难〉闹饕切凼螅剖罂梢悦庥谶@樣的災(zāi)難。他們意識(shí)到，這可能是因?yàn)閴难〉幕蛲蛔兾挥谛∈蟮腦染色體上。雌性小鼠有兩條X染色體，其中一條具有健康的DNA，因此能得到保護(hù)，但雌性小鼠可以將壞血病突變遺傳給下一代。

因此，他們決定尋找壞血病小鼠的突變基因。不過(guò)，這在1990年代就像大海撈針一樣極為困難，因?yàn)樾∈笾蠿染色體的DNA是由約1.7億個(gè)堿基配對(duì)核苷酸組成。

經(jīng)過(guò)大量的艱苦研究和基因檢測(cè)，最后他們找到了導(dǎo)致壞血病的基因Foxp3基因。這個(gè)基因不只是以前未知的，而且與一組稱為叉頭盒（Fox）的基因有許多相似之處。這些基因調(diào)節(jié)其他基因的活性，從而影響細(xì)胞發(fā)育。

發(fā)現(xiàn)能促進(jìn)研發(fā)癌癥新療法

在小鼠中的發(fā)現(xiàn)，還不足以說(shuō)明人類壞血病的原因。在研究中，布倫科和拉姆斯德?tīng)栠€發(fā)現(xiàn)，一種罕見(jiàn)的自身免疫性疾病——X連鎖多內(nèi)分泌腺病腸病伴免疫失調(diào)（IPEX，也與X染色體有關(guān)）可能是壞血小鼠病的人類變體。

在收集大量基因數(shù)據(jù)庫(kù)的信息時(shí)，他們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)了與小鼠壞血病基因相似的人類基因，即Foxp3。而且，在來(lái)自世界各地的兒科醫(yī)生的幫助下，他們收集了受IPEX影響的男孩的樣本，確認(rèn)Foxp3基因就是人類壞血病的有害突變。

發(fā)現(xiàn)Foxp3基因后，進(jìn)一步證實(shí)了調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的功能和重要性。

兩年后，坂口志文和其他研究人員令人信服地證明Foxp3基因控制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的發(fā)育。這些細(xì)胞，可以防止其他T細(xì)胞錯(cuò)誤地攻擊人體自身的組織。這種情況，即被稱為外周免疫耐受。

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞還可以確保免疫系統(tǒng)在消滅入侵者后平靜下來(lái)，因此，它不會(huì)繼續(xù)以最快的速度工作。

雖然發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞具有識(shí)別敵我的能力，只是一種基礎(chǔ)研究，但在生命過(guò)程和醫(yī)療中具有極為重要的作用，包括抑制免疫反應(yīng)、維持免疫耐受、消除逃逸的自身反應(yīng)性T細(xì)胞，以及可以研發(fā)針對(duì)疾病的新藥物。

諾獎(jiǎng)評(píng)審團(tuán)認(rèn)為，“他們的發(fā)現(xiàn)為一個(gè)新的研究領(lǐng)域奠定了基礎(chǔ)，并促進(jìn)研發(fā)癌癥和自身免疫性疾病等的新療法”。這個(gè)新領(lǐng)域，指的就是外周免疫耐受。

由此也可看到，今年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)秉持了過(guò)去的傳統(tǒng)，把獎(jiǎng)勵(lì)授予那些重大發(fā)現(xiàn)和能衍生更多更好產(chǎn)品，以服務(wù)于社會(huì)和公眾的研究結(jié)果。

撰稿 / 張?zhí)锟保破兆骷遥?/p>

編輯 / 柯銳

校對(duì) / 盧茜